![白虎 av 受体表面与应用专贴 [精华]](/uploads/allimg/241219/1905441Z1030c.jpg)
受体表面是药理学最基础亦然最难解的表面白虎 av，直到当今仍然一直在不断完善之中。深远认知受体表面不仅能够处置许多药理学磋议中的问题，还不错为新药研发提供新的想路。国内药理学的受体表面教训太差了，教的那点东西，在科研责任中基本上莫得内容用途。 开一个专版，专门揣摸辩论受体表面与受体药理学的问题，服气会有助于人人普及对科学的认知。
当代药理学尽管是分子药理学一家独大，然而经典药理学仍然是药理学的基石。懂得许多分子生物学和生蚀本学工夫而不懂得受体表面就不可说我方是一个药理学家。当代受体表面照旧从传统的局限于ex vitro磋议膨胀到in vitro， in vivo以及 theoretical的范围。
举几个简便的例子，有若干搞药理的东说念主能够熟练运用pA2， Isobologram analysis，schild plot进行药物彼此作用的处理？A药在无效剂量能够显耀增强B药作用是否一定便是协同作用？照旧相加作用？若何分析？在举座现实中若何使用受体表面？真贵哪些问题？与离体现实有何不同？pA2的内容风趣是什么？
受体表面的酿成与演变经由是若何样的？（并不像药理学教科书上用一页纸先容的 Ariens，stephenson， clark，Furghott的表面那样简便）受体表面只是是表面照旧有饱和的物资基础（并不是说受体是否存在，而是受体表面的物资基础，比如spare receptor， receptor pool，et.al.，)，最新的受体表面是什么样的？比如allosteric theory， permissive antagonism。你的确认知efficacy的含义吗（不单是是教科书上画的阿谁显现efficacy与potency死别的图所包含的内容）；什么叫relative efficacy？内容应用中如那处置（比如，埃托啡，芬太尼皆是mu受体的full agonist，然而二者的relative efficacy服气是不同的，若何野心现实进行相比？），当今外洋上受体药理学磋议的热门是什么？什么是inverse agonist（反相振作剂，国内药理学教科书中只好受体学概论部分有一个界说，另外皮benzodiazepines的章节中稍稍提到一下，内容上内容是相当相当丰富的）。
等等等等，许多内容皆属于受体药理学。当今礼来与辉瑞的研发部门花了粗心气培育mGlu1-5受体的振作剂与拮抗剂，而Acadia正在花粗心气培育5-HT2a的inverse agonist，其初志皆是起首于受体表面。我往常就说过，国内搞药理与生理的磋议东说念主员中，的确懂得并熟练运用受体表面的东说念主不高出10个，这句话当今仍然灵验。而且当今跟着搞药理的东说念主一窝风的皆搞分子生物学工夫，绝大多数东说念主愈加不爱好药理学最最基础的表面。这是一种危境的倾向。
第一节 受体表面简史
占领表面
历史上首先驳斥到“受体” 这个观念的，无人不晓是生理学家John Newport Langley和Paul Ehrlich。1878年，Langley那时照旧剑桥大学的别称磋议生，他在盛名的用阿托品拮抗匹鲁卡品的现实揣摸中写说念“…阿托品与匹鲁卡品能够与 某种（收受）物资酿成复合物…”。Ehrlich（1909）那时一直从事生物染色的磋议，他在他的论文揣摸中提到“receptive side chain”。多年以后，剑桥大学的另外别称磋议生A. J. Clark初度完成了用数学公式来描绘药物与受体彼此作用的责任（1933年），这便是“占领表面”的雏形。他的表面以为振作剂通过占罗致体来引起生物学 反应。
A+R---AR， 通过公式变换，得到公式1：Ka=[AR]/[A]x[R]
Ka
通过引入受体总和目[Rt]=[R]+[AR]，如果假设药物反应沿路是通过振作剂所占据的受体数量（AR）来决定的，则药物反应不错看作受体总和的一个分数：
药物反应=[AR]/[Rt]=[AR]/[R]+[AR]，将公式1重排: [R]=[AR]/([A]xKa)，代入药物反应公式，得出：
药物反应=[A]/([A]+1/Ka)，这便是Clark在他1937年的博士论文中所推导出的公式 。
Clark 的公式尽管很有用，然而收尾起首于两个假设：(1)对药物的最大反应等同于最大的组织反应；（2）受体占有与组织反应呈统统线性关系。从第一个假设不错推 出悉数振作剂应该得到沟通的最大反应，这天然白虎 av是分歧的。第二个假设也被Nickerson（1956）年解释是过失的，因为许多振作剂比如组织胺在极低的 受体占有率下就不错达到最大的组织反应。这些数据标明受体占有率与组织反应之间不是直线关系，而口角线性的抛物线样关系。于是Ariens于1954年引 入了一个“内在活性(α)”的观念，来定量弱振作剂的最大反应，凭据他的设定，弱振作剂不错产生最大受体反应（占领悉数受体），但该反应低于最大组织反应 （即弱振作剂即使占据了悉数受体也仅产生部分组织反应，也便是药理学效应）。1956年Stephenson引入了效用（efficacy）的观念，使受 体占领表面进一步完善，他以为振作剂通过占罗致体来刺激生物系统而产生反应，而该刺激的强度是由该振作剂自己的特色效用来决定的。Stephenson对 受体占领表面的修正在几年后又再次被加以修正。1966年，Furchgott通过引入“内在效用(intrinsic efficacy)”的观念，将组织反应的效用与振作剂受体复合物的效用分离开来，从此“相对效用（relative efficacy）”的观念在不同受体系统之间得到庸碌应用。内在效用便是指单个受体被激活所产生的单元刺激，通过这个界说，即使full agonists也不错通过药理学工夫进行鉴识了。
1955年，John Gaddum先容了两种类型的拮抗剂: surmountable 和insurmountable antagonist，前者使振作剂量效弧线平行右移，后者使量效弧线向右向下出动（Emax缩小），建议了盛名的Gaddum方程: [AR]/[Rt]=([A]/Ka)/([A]/Ka+[B]/Kb+1)， 来描绘竞争性拮抗剂与振作剂之间的彼此作用。
受体占领表面在解释许多药理学风景，服气受体特色，定量振作剂活性方面相当灵验，然而仍有许多无法解释的风景，比如效用的观念，只算作一个比例常数进诈欺 用却不波及具体的分子机制。另外，许多受体卵白依据热能能源学表面（举座能障永久保执最低）存在许多的构像，是动态的而不是静态的，这是无法用受体占领理 论中一个简便的R来示意的，这需要一个新的表面来能够同期波及不同的卵白构像而况能够量化不同构像出现的频率。这样，两态表面不可幸免地出现了。
两态表面(two-state theory)
电生理学磋议发现，离子通说念不错具有开和关两种现象。1957年，Katz和Thesleff建议了一个表面，以为通说念（此处被以为是受体）存在两种状 态：开（活化态）和关（失活态），两种现象的受体数量由变构常数（L）来服气。当L很高时，受体将处于一种高度自愿激活现象，Ri-Ra均衡方程将向 右出动。两态表面中，竞争性拮抗剂通过pA2（将振作剂量效弧线右移2倍的拮抗剂摩尔浓度的对数）来进行量化。拮抗剂的效用在此处被界说为识别受体不同现象（活化态，失活态）的才气。两态表面同期还引入了另一个新的 观念：负效用（negative efficacy）。如果某药物对失活态受体具有更强的亲和力，则将使均衡方程向Ri出动；在多数静息现象的系统中，均衡本照旧向Ri主义出动，如果某种 药物仍然对失活态受体具有更强的亲和力，则在静息系统中不会产生直不雅的药理学效应，但会阻断振作剂的效应；但如果在较活跃的生物系统中存在部分活化现象的 Ra，产生了不错测量到的自愿效应，则上述类型的药物就不错阻断这种自愿的基础反应，这种药物被称为反相振作剂(inverse agonist)。
二态表面最初被用于描绘离子通说念的行为（Katz and Theslfee， 1957），自后被借用到受体范围（Karlin， 1967; Colquhoun， 1973），为受体表面至少引入了三个极新不雅点：
（1） 效用被以为是振作剂对活化态受体的亲和力高出失活态的亲和力产生的。
（2） 因为变构常数的存在使得受体不错酿成自愿活化现象，从而引入即使振作剂不存在，受体仍然不错有基础活性的观念。
丝袜英语（3） 为弃取性联结失活态受体从而不错翻转受体基础活性的药物引入负效用的观念。
然而两态表面仍然有其局限的所在，那便是将振作剂和受体孑然起来进行看待。对7个跨膜区受体的磋议，将一个相当弥留的成员引入受体系统：G卵白。对G卵白欧联受体的磋议促生了三体复合物模子（tenary complex model），这是对受体表面一个相当弥留的膨胀，使得对受体的磋议也包括了细胞内的效应器机制。
受体的三体复合物模子
深广现实数据标明白虎 av，受体不错在细胞膜的二维空间内转位。Cuatrecasas于1974年最初建议了受体不错通过在细胞脂质双层膜上出动来与细胞膜联结的其他身分发生彼此作用的模子。1980年，DeLean初度建议了受体的三体复合物模子。
简便三体复合物模子：受体系统的身分包括受体，药物，与膜联结的卵白耦合物。关于包含7个跨膜区受体而言，耦合物便是G卵白。该模子以为，组织反应是通度日化态受体振作G卵白而产生的。描绘三体复合物模子的三个均衡方程为：
[AR]=[ARG]/γ[G]Kg
[RG]=[ARG]/ γ[A]Ka
[R]=[ARG]/ γ[G]Kg[A]Ka
因为受体总量[Rt]=[R]+[AR]+[RG]+[ARG]，将上述公式进行变换，得到
([RG]+[ARG])/[Rt]={([G]/KG)x(γ[A]KA+1)}/{([A]/KA)(1+ γ[G]/KG)+(1+[G]/KG)}
膨胀三体复合物模子：1993 年，Samama等恰是对简便三体复合物模子进行了负责修正，以便更好地解释一些现实收尾，建议了膨胀三体复合物模子，该模子内容上是将两态模子与简便三 体复合物模子进行交融，以为受体也不错自愿活化，并能够振作G卵白。该模子设定，受体不错自愿转念为活化现象或者失活现象；配体（药物或内源性配体）不错 与这两种现象联结；无论活化态受体是否与配体处于联结现象，G卵白永远与活化态受体彼此作用。
尽管膨胀三体复合物模子不错清闲许多受体药理学的问题，然而从热能能源学的不雅点来看，它是不完整的。生物体系统各反应元件之间势必存在一条共同的热能源学 能量通路，简便说便是各个元件彼此之间势必存在某种彼此作用，尽管在某个特定的均衡现象，这些彼此作用不一定皆彼此发生。（这内容上有点形而上学的意味，万事 万物之间皆是彼此辩论的。）
三方多态受体系统（tripartite multistate receptor system）
在磋议GPCR的经由中，一般以为这种三方多态受体系统是最能够系统发扬受体系统之间各个元素彼此作用的模子。腌臜地说，任何三个元素皆不错构成一个三方 多态系统。最典型的一个三方系统便是药物，受体和G卵白的三体复合物。在这个系统中，G卵白不但不错与活化态受体彼此作用，还不错与失活态受体彼此作用。 这样，三个元素，每个元素两种现象，一共有六个组合，这个系统的彼此作用图内容上便是一个立方体的六个角，两两连结，构成了12个动态均衡。（一个相当复 杂的受体系统）。
操作模子（operational model，莫得华文翻译，暂时这样叫吧）
1983年，Black和Leff建议了药物受体彼此作用的操作模子。该模子莫得对效用，刺激和组织反应作任何假设，完全是基于测验收尾推导出的振作剂浓度与组织反应之间的彼此关系：
Ea=[A]Em/([A]+c)
其中Em示意最大可能的组织反应，c是一个拟和参数，既包括振作剂特色（效用），又包括组织特色（从运转的受体纯真到最终组织反应的传导效率）。则[A]=Eac/(Em-Ea) 将这个公式代入占领表面的均衡公式，不错得到 Ea=[AR]KaEm/{[AR](Ka-c)+[Rt]c}；如果 Ka
操作表面在发愤能门径（在体，离体测验）来磋议振作剂与拮抗剂的活性方面相当有用。自从1983年引入受体药理学范围以来 ，已在磋议药物受体彼此作用方面得到了庸碌的应用。
从上头不错看出，经过70年的发展，受体药理学的磋议有了相当相当大的逾越，但仍然莫得一种表面能够完全解释悉数的药理学问题。表面中便是表面，是假设的，是枯竭物资基础的，但提供了一个公认的处置问题的门径。咱们不错克隆纯化一个受体，不错用生蚀本学和基因工程（point mutation等）门径来磋议受体的特色，然而无法去考据占领表面。比如spare receptor（储备受体），若何考据？一个系统（组织，器官或举座）一共有若干受体？赐与一定剂量的配体后能够联结若干受体？储备受体有若干？这些问题皆是无法处置，亦然莫得必要处置的，咱们不错遴荐药理学的门径进行定量相比（设定一个基础水平，遴荐受体联结门径，遴荐不可逆拮抗剂门径等）。
第二节 效用（efficacy）
早期的药理学现实发现，有些物资会引起药理学反应而另一些并不引起反应。Ariens于1954年引入了一个“内在活性(α)”的观念，从此以后针对某一 受体的反应不错将药物分为两类并进行定量磋议：振作剂和拮抗剂。 1956年，Stephenson修正受体表面时引入了“效用”的观念，用来示意药物与受体联结后产生药理学作用的特色。然而Stephenson那时提 出效用观念是完全是针对组织学反应的（大鼠主动脉条，豚鼠回肠的收缩等）。自后关于GPCR（G卵白偶联受体）的磋议发现，受体内容上具有相当复杂的行 为，而组织反应只是是其中的一部分效应。而且很彰着，受体与G卵白亚单元的联结是具有特异性的，此外GPCR还不错产生脱敏化，内吞，同源二聚体化，异源 二聚体化，酿成亚单元簇，与G卵白以过甚他膜卵白联系联后才能够产生生理反应。在这种情况下，通过哪个门径（哪种受体行为）才能够响应药物的效用呢？
当代效用的观念是：效用是分子引起宿主细胞受体行为改革的一种特色。在组织受体活性被发现往常，效用被以为是两态的：配体与受体联结，或者产活命性或者不 产生。1989年，Costa 和Herz在PNAS上的著述冲破了这一现象。他们发现，受体在莫得配体的情况下也不错自愿产生一定活性（产生不错检测到的反应，而某些配体不错阻拦这种 反应。这便是说，效用是有主义性的：不错为正，也不错为负。在膨胀三体复合物模子受体表面中，某些配体不错与失活态受体联结，从而使Ri---Ra平 衡向左出动，这样就缩小了Ra和RaG的水平，从而缩小了系统自愿活性的水平。这样的配体被称为反相振作剂（inverse agonist）。这种作用不错膨胀至悉数受体行为，即配体不错通过清闲某些现象受体的构象来排斥或促进受体的行为。反相振作剂是不口角持续见呢？目下看 来至少在离体现实中是如斯。Terry Kenakin进行过一个总结，他归来了105 篇著述中所波及到的73个GPCR受体的380个拮抗剂，收尾发现其中322个是反相振作剂，只好58个是中性拮抗剂。
关于组织活性（constitutive activity）的磋议多数是在离体现实中进行的。这些观念和表面看起来好像很玄乎。然而举座动物现实亦然不错不雅察到负效用的。这些原创性的现实是由 Drexel University的John Harvey完成的。John Harvey这个老翁往常是JPET的主编，前段时候去旧金山开会时还跟他聊过。背着个大背包，提着个塑料杯子，活像北京校园内部的一个大学生去上自习， 穿梭于各个分会场。他主要对学习记念的神经生物学机制感酷爱酷爱。他从事了多年兔子眼瞬膜反射测验：用air puff（向兔子眼睛吹气），使兔子眨眼睛。吹气（非条款性刺激）的同期会伴跟着一个声息（条款性刺激）。这种反射关联屡次以后，声息一响，即使不吹气兔 子也会眨眼睛，证明兔子照旧学会了这种条款反射。他所要作念的便是磋议许多5-HT2a受体的配体，望望有什么发现。他发现LSD（一种致幻剂，亦然5- HT2a的振作剂），能够促进兔子的学习才气（通过较少次数的关联学习就习得了眨眼反应），而kentanserin莫得影响，故风趣的 是，ritanserin彰着地阻拦了这个学习经由（兔子需要更多的关联学习才能够学会这一条款反射）。更为故风趣的是，即使遴荐神经毒素（5，7- DHT）损坏了兔子脑内的5-HT神经元，使核心5-HT水平耗竭，对ritanserin的这种阻拦作用莫得影响。这证明了ritanserin的这种 作用是不受内源性5-HT影响的，也便是说是通过平直振作5-HT2受体起作用的。Ketanserin既不错阻拦LSD的促进学习作用也不错翻转 ritanserin的阻拦学习作用，ritanserin也能够阻拦LSD的作用。这一系列测验相当能够证明问题：LSD是振作剂莫得疑问，那 ritanserin很彰着便是反相振作剂了。这是第一次在举座现实中考据了从离体现实中得出的论断：负效用是确照实实存在而况很有生理风趣的。
对效用的表面解释相当复杂，简便而言便是弃取性地与某些受体联结，引起部分受体的构象改革，从而影响配体-受体-G卵白方程的均衡，从而引起卑鄙的生理反应。
效用亦然会变化，这取决于不同的检测系统：即使关于脱色个受体，一个配体既不错是振作剂，也不错是中性拮抗剂，也不错是反相振作剂，这完全取决于检测系统的敏锐性和对效用的要求。
从以上内容不错看出，以后说“拮抗剂“的时候要提神了，不要再像一般的药理学教科书上说的那样“拮抗剂便是莫得药理学活性而况能够拒接振作剂与受体联结的 配体“东说念主为了。“拮抗剂“亦然相对的，并不是说出了振作剂便是拮抗剂，还有“反相振作剂“或者叫“负性拮抗剂（negative antagonist)“。
第三节 亲和力（affinity)与效用（efficacy)的关系
任何药物皆有两大特色：亲和力和效用。效用往常被称为是药物通过受体产生生理反应的特色。因此，悉数药物皆会有亲和力（药物与受体产生辩论的特色），然而 只好部分药物具灵验能（通过与受体联结而产生生理反应）。亲和力和效用的区别不错通过化学修饰的门径来改革其中的一种特色而不影响另一种特色。一个典型的 例子便是组胺H2受体拮抗剂的磋议，一系列化合物显现出沟通的亲和力然而不同的效用，发轫是组织胺（既有亲和力又灵验能，因此是振作剂），异常是西米替汀 （亲和力增强而效用隐匿，因此是拮抗剂）。也有亲和力改革而效用不变以及小能改革而亲和力不变的例子。因此，从这样看来，亲和力和效用是完全不同的两个药 物特色，很彰着是莫得任何联系的。
然而，事实上是这样的吗？
凭据热能能源学表面，这个论断看起来是很矛盾的。限度亲和力的分子力（也便是配体联结到不同受体构象上之后所引起的解放能的改革，详确参见效用部分）与控 制配体对受体构象产生作用（效用）的分子力是完全沟通的（一双作使劲与反作使劲）。因此，从表面上来说，效用与亲和力应该是辩论系的。
深广现实数据（主淌若核磁共振对受体卵白的构象磋议）标明，受体卵白内容上是许许多多微构象的围聚，其中某些构象是与药理学作用联系的，介导受体的行为 （比如与G卵白的联结，内吞，二聚体化等），而另一些可能是所谓失活态受体。配体所产生的药理学反应内容上是许多活化态受体构象的齐集体现。往常对药理学 和生理学活性的界说一般皆是局限于所不雅察到的反应，比如配体引起肌肉收缩被以为是振作了某种受体的收尾。然而这种不雅点在磋议GPCR的行为时受到了极大的 罢休。比如说，一般来说受体磷酸化与受体的脱敏化时密切关联的，然而某些药物不错引起一种行为而不影响另一种行为。血管着急素II不错引起血管着急素受体 的激活，磷酸化，内吞，然而一种血管着急素II的雷同物并改悔作血管着急素受体或引起受体内吞，但却不错引起受体彰着的磷酸化。mu阿片受体振作剂也存在 这种效应分离的风景。受体激活和内吞也不错通过不同的药物进行鉴识，比如CCK（胆囊收缩素）受体拮抗剂CCK苯乙酯并不可振作受体，却能够引起受体庸碌 的内吞。再有，尽管吗啡和脑啡肽皆能够振作mu和delta阿片受体，但只好脑啡肽能够引起受体内吞。这些配体产生彰着不同的受体行为的风景不错通过不同 配体产生了不同的受体构象围聚来解释。这样就不错对不同的振作剂的效用进行界定，而很彰着，这里的效用与往常传统风趣上的“效用“是没辩论系的，压根不涉 及组织反应，而是对受体行为的作用（尽管最终也会产生组织反应）。
这样，任何药物（配体）皆不错产生私有的受体构象围聚。如果某配体产生的受体构象与受体发生内吞的受体构象沟通，则该配体就会引起受体内吞。其他的受体行为也不错这样解释。
通过受体功能的概率模子(probabilistic model）不错解释某些配体具有沟通亲和力然而效用不同以及效用沟通然而亲和力不同的风景。该模子的基本想路便是：受体卵白的功能并不是由某个受体特定 构象的联结决定的，而是由配体与受体联结后打乱了泛泛受体构象现象的分散情况，而况再次达到均衡现象之后的受体构象所决定的。这个模子标明，配体亲和力与 效用之间存在相当复杂的关系，通过对该概率模子的电脑模拟发现，亲和力和效用基本上呈一种负联系关系，然而也有许多配体具有沟通的亲和力和不同的效用，以 及具有沟通的效用和不同的亲和力。这个模子诚然不可平直应用于数据谋划，然而不错相当直不雅地解释为什么许多配体在完全沟通的分子上浮现出相当不同的活性。
话题再次回到组织活性上来。一个很典型的例子便是为什么在脱色个受体上不错同期不雅察到药物产生振作作用，莫得作用致使负效用？莫得不雅察到效用并不虞味着确 实不存在效用，只是所遴荐的检测体系的敏锐度不够驱散。这就要求在进行药物筛选时采器用有不同明智度的门径粗略才能够普及对新化合物的活性筛选和疏漏。许 多传统的门径很理会是照旧不灵了。这一问题不才面的别构调控中将详确发扬。
第四节 Trafficking of receptor agonist
当今揣摸一下辩论受体与细胞内信号转导的问题。
在药理学的历史上，辩论受体的观念是由Ehrlich和Langley建议的，这在受体表面简史中照旧说过。他们在现实中发现药物作器用有超乎寻常的弃取 性，而不是无弃取性地阐明作用。随后辩论受体的发现，疏漏呈现爆炸式的增长。当今照旧克隆告捷的受体或者经过功能疏漏但莫得克隆告捷的潜在受体与手提亚型 照旧多达数百种。IUPHAR受体定名委员会每过一段时候就会发布新的辩论受体定名与功能分类的陈诉，比如往常一直认定的5-HT1c受体自后因为发现与 5-HT2受体的同源性更高且功能更邻近，因此被改名为5-HT2c受体。有一些受体照旧经过功能疏漏，然而并莫得克隆告捷的，比如阿片kappa受体在 许多行为学受体拮抗测验中发现具有3个受体亚型（k1， k2， k3）对传统的受体拮抗剂具有不同的敏锐性，然而并莫得将卵白克隆告捷（然而也有磋议以为这些受体亚型是受体DNA在转录经由中酿成的剪切变异体）。这些 受体并莫得赢得受体定名委员会的说明，只是在磋议论文中存在。
当今的受体范围确凿洋洋大不雅，姹紫嫣红。各大药厂皆有我方的hot point，对准某个受体或者某个受体亚型进行培育，盼愿通过普及药物对受体的弃取性以及效用来发现针对性更好，更有特异性的药物。以抗神经病药物为例。 人人皆知说念最早的抗神经病药物是氯丙嗪，是多巴胺受体的拮抗剂（便是氯丙嗪的发现揭开了药理学范围的新篇章，一个新的分支学科产生了—行为药理学），在 1954年上市后为神经病大夫提供了一个强有劲的刀兵，然而它同期还与许多受体联结，是弃取性相当差的药物，副反应相当多，而况多阴性症状无效。自后寻找 弃取性强的药物，发现了一些当今所谓“非典型抗神经病药”，这些药物对多巴胺的拮抗彰着收缩，而对5-HT2a/2c受体的拮抗彰着增强（代表性的药物就 是杨森公司的利培酮），另外还对胆碱受体等有作用，尽管不够完好，然而弃取性照旧进了一大步，临床疗效大大增强，不仅不错改善阳性症状，还对阴性症状具有 很好的疗效。然而照旧具有一些反作用，比如对阴性症状的限度不够好，历久服用引起患者体重加多等。这被以为是药物对5-HT2c受体的拮抗所产生的，因此 当今数家大药厂（比如Merck， Aventis， Acadia， Janssen等）皆对准了这个靶点，但愿能够找到弃取性更好的药物（即对5-HT2a弃取性拮抗，但对5-HT2c不具有拮抗作用）。最初 Aventis（便是往常的Hoechst Marion Roussel，总部位于好意思国新泽西）合成了MDL100907(自后简称M1009107)，发现对5-HT2a的弃取性很高，高于5-HT2c数百 倍，悉数辩论神经病的动物模子皆发现该药皆具有相当好的抗神经病后果。然而在临床测验中发现疗效并不按时望中的好，好多科学家把这归结为弃取性还不够高。 好，连续找，Merck找到了另一个化合物，EMD281014， 这个化合物弃取性更高，对5-HT2a的弃取性是5-HT2c的4000多倍，动物测验发现不但对神经病的症状限度很好，而且还能够改善动物的学习记念能 力，致使还可能具有抗抑郁作用。看起来好像出路一派光明。然而谁知说念一上临床后会若何样？ 加州的Acadia也不示弱，合成了ACP-103， ACP-104， 发现ACP-103不仅具有5-HT2a显耀高于5-HT2c的弃取性，而且照旧5-HT2a的反相振作剂（前边讲过一些反相振作剂的内容），这个药物 II期临床照旧完了，发现对精神分裂症具有很好的疗效。如果III期临床完了后莫得问题，这个小药厂可就发大财了。
事物皆是有个度的，过度了老是不好。当今药厂追求的受体亚型高弃取性是不是走入了一个误区或者说是顶点呢？也许是具有临床灵验性的，然而这便是畴昔疾病和洽的唯独主义吗？
传统受体表面以为，药物与受体联结，然后产生生理学或者药理学效应。然而药物与受体联结后，卑鄙信号转导阶梯只好一条吗？很理会不是这样的，许多测验收尾 标明，一个受体不错平直与多条信号转导阶梯连结，比如，5- HT1a受体不错阻拦腺苷酸环化酶活性，同期又能够敞开K通说念，理会二者的药理效应是不一样的。TSH受体既不错刺激腺苷酸环化酶活性，又不错刺激PLC 活性。5-HT2受体（通过与不同的G卵白联结），既不错与PLC欧联，又可与PLA2欧联。传统受体表面假设，效应器活性的上下完全是由振作剂对受体产 生刺激的收尾，振作剂刺激受体所产生的效应是与受体所欧联的效应器阶梯没辩论系的，关于脱色个受体，悉数振作剂的死别只是量的死别，而不会有质的死别。这 些量的死别便是由Furchgott于1966年建议的药物所具有的内在活性所决定的，而与所谓效应器的阶梯没辩论系。因此在进行受体疏漏和分类时所使用 的相对效用（受试振作剂与参比振作剂的比值）也就不会受效应器信号阶梯的影响。
然而频年来一些现实收尾遴荐传统的药理学表面是无法解释的。比如，Spengler（1993）发现，PACAP受体不错与腺苷酸环化酶欧联引起cAMP 加多，也不错与PLC欧联，引起IP（磷酸肌醇）加多。故风趣的是，两个受体振作剂-PACAP1-27和PACAP1-38具有不同的作用。 PACAP1-27在引起cAMP加多方面强于 PACAP1-38，而PACAP1-38在引起磷酸肌醇加多方面又彰着强于PACAP1-27。因为两个振作剂对受体的亲和力是沟通的，那么二者效强 （potency)的相反就只可来自于两者效用(efficacy)的相反。用传统受体表面来解释这个收尾服气是无理的，两个药物具有沟通的亲和力，联结 于脱色个受体，若何可能在所产生的两个不同的生理学反应方面相对效用会违抗呢？服气是受体后的信号转到通路的问题。Clark（1998）也在5- HT2a和5-HT2c受体上报到了雷同的收尾。这用传统的药理学表面无法解释，于是格兰素史克公司的Terry Kenakin（1995）建议了振作剂介导的受体刺激trafficking的观念，也便是本文的题目。Trafficking这个词很故风趣，查 Dictionary.com，有4个风趣，我以为皆无法抒发在药理学中的确切风趣。国内有多样万般的翻译，比如“运载，交通，搬动，交游”等等，几乎就 是各执一词，瞎掰八说念。其实风趣便是说不同振作剂介导特定的信号转到通路，既然莫得允洽的词来抒发，不如干脆不翻译成华文，保执英文原貌。Kenakin 所要抒发的风趣是，关于脱色个受体，不同的振作剂不错弃取性地斥地或者联结特定的受体构象现象，从而对某一条效应器通路（信号转到通路）的振作作用高出另 一条通路（振作剂带领的信号通路激活）。
任何表面或者假说皆是用来解释事实的。Kenakin的Trafficking of receptor agonist假说亦然为了解释测验中某些无法解释的风景而建议来的，不外当今在许多受体上照旧得到了庸碌的考据，也照实很有用，能够解释许多药理学现 象。天然，这也为新药培育提供了新的想路。回到前边受体弃取性的话题，受体介导多条信号转到通路，那具体哪条通路才是引起某种疾病的重要通路？培育具有选 择性纯真或者阻拦某条通路的化合物只怕是比单纯议论受体弃取性更为灵验的阶梯吧。
第五节 受体表面的内容应用
尽管人人皆知说念受体表面零散种，正如前边所先容的，然而占有表面因为更能够便于认知，且能够解释多数受体风景，因此应用最为庸碌。应用受体表眼前，一些基本的表面构架应该相当熟练，好多东说念主亦然很熟练的。
（1）完全振作剂能够产生最大反应，不同的完全振作剂之间效用是有死别的，这响应在在脱色测试体系中的量小弧线，high potent的药物弧线在左边，low potent的药物弧线在右边。
(2) 部分振作剂只可产生部分反应，且与完全振作剂聚合使用时会拮抗完全振作剂的作用。这最基本的学问应该是谁皆了解的，然而内容应用中不是如斯简便。
最初，所谓完全振作剂与部分振作剂，这界说自己就不太正确，因为是否能够产生最大反应，这完全取决于测试体系的法例，如果你法例的“门槛“相比低，所谓的 部分振作剂也能够达到最大效应，这种情况下人人皆是完全振作剂，相同，如果普及门槛，完全振作剂也不错成为部分振作剂。是以，最佳的说法是以 efficacy来分类，high efficacy， low efficacy振作剂。efficacy就与测试体系无关了，这是药物自己的特色。
例如证明：
阿片受体振作剂中，吗啡，芬太尼等皆是high efficacy，而buprenorphine是low efficacy所谓部分振作剂或者振作/拮抗剂。在热板现实中，常常清闲为50或55摄氏度，cut off 时候如果为30秒，前者能够产生相当漂亮的量效弧线，后者其实也能够产生非常进程的镇痛作用，不外再普及剂量会达到所谓天花板效应，然后最大效应会缩小。 这样不错鉴识出high efficacy， low efficacy.如果将温度普及，比如80度，cut off时候延伸，比如100秒，这时可能悉数药物皆不可够到达到100%最大效应（在100秒内动物不舔后足），这便是振作剂的situation- specific!!。
如果想磋议buprenorphine的拮抗作用，平直buprenorphine + fentanil就不错了吗？就能够不雅察到fentanil dose-effect curve右移吗？很可能不是的，致使可能左移。为什么会这样呢？在这种情况下，时候又成了一个弥留因素。部分振作剂亦然要振作受体起作用的，只不外是因 为振作单个受体所引起的效应太小，是以需要比完全振作剂振作更多的受体，然后spare receptor就相比少了。如果简便与完全振作剂聚合使用，很可能只是看到了相加作用。如果偶然候读读这篇著述（J Pharmacol Exp Ther. 1995 Jun;273(3):1345-52.），就会学到好多东西。提前一段时候罗致部分振作剂，然后等部分振作剂代谢（部分振作剂一般解离速率相比慢）至不 产奏效应（比如在热板现实中不产生阵痛作用，这需要作念buprenorphine的时程弧线）但仍占有非常数量的受体的 情况下，再加用full efficacy振作剂，才可能不雅察到最大拮抗效应。
天然，如果部分振作剂在某测试体系中自己不产生最大效应，也不错平直与全振作剂平直和用，这时的量效弧线可能会出现相比故风趣的情况：相比底下的部分左移，但最大效应部分可能会右移。这亦然拮抗作用。